In One Case lijkt de Australische man zich te ontdoen van hiv-infectie

Jij bent binnen Inwijding => Artikelen, vertalingen en edities => In One Case lijkt de Australische man zich te ontdoen van hiv-infectie
Australië

Patiënt had een ongewone combinatie van factoren die HIV-replicatie remmen

HIV. Het is moeilijk, maar het vertrekt.
Dit is het symbool van de strijd tegen aids

Onderzoekers in Sydney, Australië, hebben een patiënt geïdentificeerd die spontaan zijn eigen HIV-infectie zonder medicatie heeft gewist, vele jaren nadat hij voor de eerste keer was geïnfecteerd.

Het "C135-onderwerp" lijkt echter een unieke combinatie van gunstige omstandigheden te hebben die alleen dienen om aan te tonen hoe moeilijk het is om een ​​HIV-infectie te elimineren als deze eenmaal is vastgesteld. De onderzoekers waarschuwen dat we nog niet weten of dezelfde eigenschappen bij andere mensen met hiv kunnen worden nagebootst met kunstmatige middelen zoals genetische manipulatie en vaccins.

De Sydney Blood Bank Cohort Group

C135 werd jaren geleden geïnfecteerd in 1981 op 34, toen hij na een auto-ongeluk een bloedtransfusie nodig had. Nu met 72-jaren behoort het tot een groep van acht mensen die door dezelfde donor zijn besmet; deze vormen, naast de donor, een groep met de naam Sydney Blood Bank Cohort (SBBC).

SBBC-patiënten vestigden aanvankelijk de aandacht omdat ze allemaal elite-controllers leken te zijn: ze waren asymptomatisch en hadden stabiele CD4-tellingen, hoewel ze geen medicatie gebruikten. De meeste daarvan werden geïdentificeerd in 1991, hoewel C135 zelf niet werd geïdentificeerd tot 1996, toen alle ontvangers van donortransfusies, D36, zich bevonden.

AIDS vermindert de hoeveelheid CD4-cellen - EEN TYPE LYMFOCYTE - Deze hand impliceert dat immunologische deficiëntie kan worden vastgesteld in een bloedtelling met lymfocytenaantallen
Lymfocyten - Een Cell White is niet per se een cel CD4 - dit omdat de cel die wordt verteld, een lymfocyt, een specifiek molecuul, genaamd CD4 (het molecuul dat wordt uitgedrukt in deze cellen worden genoemd CD4 en niet de witte cel in sí. . ik weet niet of alle witte cel die de CD4 molecuul ook wordt beschouwd als een lymfocyt. ik ben geen arts of wetenschapper. Maar elke cel die de CD4 molecuul is gevoelig voor aanvallen van het menselijke immunodeficiency virus dat in zijn cyclus leven en voortplanting tot slaaf (...) de cel en de kracht om nieuwe virussen die uit de cellen "op jacht naar nieuwe cellen" met CD4 molecule komen produceren uitte zich.
Elektronenmicroscoop van ontluikende HIV-1 gedigitaliseerde gekweekte lymfocyten (in groen). Deze afbeelding is gekleurd om belangrijke functies te markeren; Bekijk PHIL 1197 voor de originele zwart-wit afbeeldingsweergave. Meerdere ronde botsingen op het celoppervlak vertegenwoordigen locaties van assemblage en ontkiemen van virionen. AIDS vermindert de hoeveelheid CD4-cellen - EEN TYPE LYMFOCYTE - Deze hand impliceert dat men immunologische deficiëntie kan beoordelen in een hemogram op basis van het aantal lymfocyten

Een ander lid werd postuum geïdentificeerd: deze persoon stierf om 22-jaren in 1987 met de auto-immuunziekte lupus, die immunosuppressieve therapie vereiste; Vanwege dit hebben HIV-gerelateerde aandoeningen mogelijk bijgedragen aan zijn dood. Twee cohortleden stierven tussen 1994 en 1999, van niet-HIV-gerelateerde oorzaken, variërend van 77 tot 83.

De andere zes en de donor blijven in leven, maar slechts drie zijn nog steeds elite-controllers, waardoor virale ladingen niet detecteerbaar zijn buiten de therapie. De donor startte de antiretrovirale therapie in 1999 na een afname in CD4-telling en het begin van neurocognitieve symptomen, en de andere drie sindsdien.

In 2011 ontdekte een studie van de drie overgebleven elite-controllers dat de factor die hen het meest onderscheidde van andere cohortleden een sterke reactie was van CD4-cellen op HIV-p24-capside-eiwit. In dit artikel werd opgemerkt dat "slechts één patiënt, C135, identificeerbare genetische polymorfismen heeft die waarschijnlijk hebben bijgedragen aan niet-progressie." Het werd hoe dan ook beschreven als "uniek".

Onderwerp C135

Onderzoekers nu het gevoel dat ze voldoende bewijs zeggen C135 vertegenwoordigt "waarschijnlijk bij klaring van HIV-infectie" na herhaalde testen polymerasekettingreactie (PCR) lymfocyten (T-cellen) uit het bloed en darmen. en lymfatisch nulweefsel.

De laatste keer dat het detecteerbare HIV-DNA van deze patiënt kon worden opgehaald, was in maart van 1997, 22 jaar geleden. Sindsdien zijn alle pogingen om HIV te vinden mislukt, zodat hij in 1997 HIV-vrij kon zijn. De voorzichtigheid bij het verklaren hiervan weerspiegelt de moeilijkheid om HIV in de cellen te vinden en het feit dat in sommige gevallen mensen met HIV-DNA herhaaldelijk niet-detecteerbare testen zijn, is het virus uiteindelijk weer opgedoken.

C135 is zeker geïnfecteerd: de 1996 Western Blot-test, die HIV-specifieke eiwitten detecteert, vertoont positieve resultaten voor p24, het p18-schaaleiwit en het envelopeiwit gp160. Deze waren echter veel zwakker dan normaal, wat aantoont dat HIV op een ongewoon langzame manier repliceerde. Op dat moment was zijn CD4-aantal gemiddeld 500; steeg langzaam over 20 jaar tot ongeveer 750. De CD4: CD8-verhouding bleef overal rond 1,1. Hoewel deze zich binnen de normale limieten bevinden, bevinden ze zich aan de onderkant, wat erop wijst dat uw immuunsysteem mogelijk enige schade heeft opgelopen bij de eerste infectie. Het percentage CD38 ligt binnen het normale bereik, variërend in de afgelopen jaren tussen 0,6% en 2%. Het percentage CD38 is het aandeel van CD8 (T-suppressor) cellen dat wordt geactiveerd en waarmee infecties op elk moment kunnen worden bestreden: bij HIV-positieve mensen is het percentage hoger.

Vijf stukken goed geluk

Dit zijn dus allemaal normale resultaten: wat was er niet typisch voor C135? Het blijkt dat, naast het ongeluk van het ontvangen van een hiv-bevattende transfusie in de eerste plaats, hij het geluk had om te profiteren van vijf afzonderlijke factoren die HIV-replicatie onderdrukken en een sterke en specifieke immuunrespons ertegen stimuleren.

Het C135-subject lijkt een unieke combinatie van gelukkige omstandigheden te hebben die alleen dienen om te laten zien hoe moeilijk het is om een ​​HIV-infectie te elimineren als het eenmaal is vastgesteld.

De eerste is het bepalende kenmerk van patiënten met SBBC: het virus dat wordt gedeeld tussen donor en ontvangers heeft een stukje ontbrekend DNA dat codeert voor een viraal gen dat nef wordt genoemd (negatieve regulerende factor). Nef amplificeert T-celactivering, verschaft nieuwe cellen voor het infecteren van het virus, degradeert een cellulaire antivirale afweer genaamd CTLA-4 en verzendt een vals activeringssignaal van de cellen dat het immuunsysteem alert houdt. Het virus miste ook een sectie met de naam LTR (lange terminale herhaling), die fungeert als de dop aan het einde van een schoenveter, waardoor wordt voorkomen dat viraal DNA verslijt.

Hoewel nef-deficiënte virussen langzaam repliceren en mensen met dit virus meestal lagere virale belastingen hebben, wordt het niet gedeactiveerd en veroorzaakt het uiteindelijk immuunstoornissen bij de meeste mensen.

De zalige CCR5

De patiënt had echter verschillende andere kenmerken die de virale replicatie verder vertraagden. Het tweede kenmerk is dat het een heterozygoot werd genoemd voor het CCR5-gen. Dit betekent dat hij als 8-10% van mensen van Noord-Europese afkomst slechts één kopie had van het gen dat de oppervlakken van CD4-cellen bespat met het co-receptormolecuul CCR5. Mensen zonder genen CCR5 - ongeveer 1% van Noord-Europeanen - zijn vrijwel immuun voor HIV. C135 had 48% van de normale aanvulling van CCR5. Het was nog steeds mogelijk om zijn gekweekte cellen in het laboratorium te infecteren met nieuwe HIV-stammen, maar zijn CD8-hiv-suppressorcellen moesten worden gedood voordat de infectie kon plaatsvinden.

Het derde kenmerk is dat, hoewel hun immuunsysteem in het algemeen niet reageerde op HIV, hun CD4-cellen een zeer krachtige en specifieke reactie hadden op een lengte van 15-aminozuren van het HIV-gag (schil) eiwit. Deze peptiden, of korte stukjes eiwit, zijn wat de met virus geïnfecteerde cellen op hun oppervlak presenteren om "om hulp te roepen" en aangeven dat ze zijn geïnfecteerd. Wanneer deze een immuunrespons stimuleren, worden ze epitopen genoemd. Met andere woorden, C4 CD135-cellen waren uitzonderlijk alert op een specifiek en zeer specifiek signaal van virale infectie. Als reactie gaven ze snel interleukine-2 (IL-2) uit, een cellulaire signalerende chemische stof, om CD8-cellen te sturen om ze te vernietigen.

De vierde karakteristiek

Het vierde kenmerk van C135 is dat het twee cellulaire immuungenen had die ervoor zorgden dat de respons op HIV bijzonder efficiënt was, HLA-B57 en HLA-DR13. HLA's (humane leukocyt antigenen) zijn celoppervlak moleculen die epitopen "weergeven" aan het immuunsysteem, en sommigen kunnen dit efficiënter doen dan anderen.

Vooral de HLA-B57 staat bekend om twee dingen. Ten eerste zijn mensen met het B5701-ras allergisch voor antiretroviraal abacavir en kunnen het niet nemen. Ten tweede zijn HLA-B57 en HLA-DR13 echter geassocieerd met lagere HIV-virale belastingen en tragere progressie. Vijftig procent van de langlopende niet-progresseurs die jarenlang ver van ART verwijderd zijn, hebben HLA-B57, hoewel alleen 1,5% tot 5% van de meeste populaties dit draagt.

CDXUMUMX's acute CDXUMX-respons op HIV werd niet veroorzaakt door HLA-B4. In plaats daarvan fungeerde het HLA-type als een tussenproduct. Zodra een cel CD135 gestookte IL-57 als een instructie om HIV geïnfecteerde cellen vernietigen, de efficiëntie waarmee de HLA-4 vertoonden HIV in celoppervlak betekent dat het effect van IL-2 werd versterkt en versneld, waardoor de vijfde en laatste kenmerk, en waarschijnlijk gespoeld alle HIV-geïnfecteerde cellen van je lichaam: een cellulaire reactie CD57 (T-suppressor T) sterk en breed aan HIV-geïnfecteerde cellen. Dit antwoord was zwak, tenzij de CD2 cellen naast de CD8 cellen werden gekweekt, waaruit blijkt dat de reactie op HIV nodig CD8 staat voorop, voordat de cellen CD4 'begrepen' dat moest HIV-geïnfecteerde cellen te doden.

De reactie van C135 op HIV was dus zo krachtig, deels omdat het virus traag repliceerde en dus tijdens de eerste infectie het immuunsysteem de kans had om een ​​effectieve en specifieke anti-HIV-respons te ontwikkelen voordat dat HIV gemuteerd is. verre van de kwetsbaarheid voor die reactie - wat 'immuunlekkage' wordt genoemd. HIV verkrijgt meestal de "wapenwedloop" tussen de immuunrespons van het lichaam en zijn vermogen om het te vermijden, maar het kan af en toe de race verliezen in situaties zoals deze of tijdens de vroege behandeling, of als het bereid is HIV te herkennen met een vaccin.

Daarnaast had hij echter genetische factoren die ervoor zorgden dat deze vroege immuunrespons bijzonder snel en efficiënt was, wat ervoor had kunnen zorgen dat zijn toch al traag werkende hiv nooit tijd had om weerstand te ontwikkelen tegen de immuunrespons. In plaats daarvan deed dit antwoord wat het doet met de meeste niet-HIV-virussen - het werd geëlimineerd.

Zouden wetenschappers dit in anderen kunnen waarmaken? Waarschijnlijk nog niet

Dus een heel specifieke reeks eigenschappen moest samenkomen en opeenvolgend werken om ervoor te zorgen dat de immuunrespons op wat al een verzwakt virus in het systeem van een persoon was, sterk, specifiek en snel genoeg was om te doen wat nog nooit eerder gezien was: dat iemand spontaan alle hiv uit je lichaam verwijdert zonder medicatie.

Er kunnen nog andere C135's zijn. Hij werd gezocht en getest omdat hij bloed ontving van een HIV-positieve donor, maar niet in een van de HIV-gevoelige populaties was en asymptomatisch was. Er kunnen dus andere elite-controllers zijn die je infectie hebben geëlimineerd, over wie we niet weten, omdat we nooit wisten dat ze HIV hadden. Aan de andere kant vonden de testprogramma's geen vergelijkbare patiënten.

Kunnen vaccins of gentherapieën worden bedacht om veranderingen teweeg te brengen die navolgen wat er van nature in die persoon is gebeurd? Het antwoord is nee, niet in het heden. Hoewel wetenschappers kunnen ontwerpen en hebben ontworpen vaccins die p24 segmenten die zijn CD4 cellen gevoelig waren te herkennen, ze hebben geen idee hoe de menselijke HLA-moleculen te handelen met dezelfde efficiency te wijzigen, zoals in deze zaak, of zelfs als mogelijk . Er waren ook pogingen om de nef-functie eerder te blokkeren, maar niets dat werkte.

De zaak C135 biedt ons echter iets dat de zaak van Timothy Ray Brown ook deed in 2008: een proof of concept. Dit laat zien dat er omstandigheden kunnen ontstaan, hoewel zelden, waardoor spontane genezing of een diepe remissie van HIV mogelijk is - en het bewijs dat dit kan gebeuren, moedigt genezende onderzoekers aan om dit vaker te laten gebeuren.

Vertaald door Cláudio Souza uit het origineel in In een uniek geval lijkt de Australische man zijn hiv-infectie te hebben gewist, geschreven door Gus Cairns

Gepubliceerd: 11 juni 2019
Referenties

Zaunders J et al. Mogelijke klaring van Nef-verzwakte HIV-1-infectie en LTR-verwijderde LTR door een elite-controller met heterozygote CCR5 AX32 en HLA-B57 genotype. Journal of Virus Eradication, uitgave 2. Online publicatie, juni 2019.

Zaunders J et al. De Sydney Blood Bank Cohort: implicaties voor virale fitheid als oorzaak van elitecontrole. Huidige mening over HIV AIDS 6 (3): 151-6. Mei van 2011. Zie de samenvatting hier.

Advertenties

Verwante publicaties

Reageer en socialiseer. Het leven is beter met vrienden!

Deze site gebruikt Akismet om spam te verminderen. Ontdek hoe uw feedbackgegevens worden verwerkt.