Standaardafbeelding
Opportunistische ziekten! Wat zijn ze? En wat zijn ze? Bacteriële ziekten Doenças Infecciosas

PCP, ou pneumonia por HIV é uma das doenças oportunistas mais traiçoeiras e perigosas.

Ik benadruk dit feit omdat een gezin, een hulpeloze en verbaasde, een van hun meest geliefden heeft verloren. Dus, misschien mijn fout, die ik nu probeer te minimaliseren, openlijk sprekend over ...

... Pneumocystosis Door Pneumocystosis Karinee

Pneumocystose was iets dat ik, Claudio, zag in een trieste parade van mensen die op de een of andere manier stierven verstikt in hun eigen afscheiding! Ik zal geen namen geven. Zelfs omdat het me kost ze te onthouden; hun gezichten zijn genoeg voor mij. In tijden zonder ART dit was een realiteit met een grote mogelijkheid van 'materialisatie' en daarmee was het resultaat zelden "Survival".

En deze overleving ...

Beknopt

Nos últimos 30 anos, grandes avanços foram obtidos em nossa compreensão do HIV/AIDS e da Pneumocystis longontsteking (pneumocystose), maar er zijn nog aanzienlijke hiaten. Pneumocystis het is geclassificeerd als een schimmel en is specifiek voor de gastheersoort, maar een begrip van zijn reservoir, wijze van overdracht en pathogenese is onvolledig. Longontsteking en tuberculose zijn AIDS-bepalende ziekten

Pneumocystose blijft een frequente diagnose die AIDS bepaalt en is een frequente opportunistische longontsteking in de Verenigde Staten en Europa, maar vergelijkbare epidemiologische gegevens uit andere delen van de wereld die met HIV / AIDS zijn belast, zijn beperkt.

De hiv-longontsteking, de Pneumocystis Kan niet worden gekweekt

Pneumocystis kan niet worden gekweekt en bronchoscopie met bronchoalveolaire spoeling is de gouden standaardprocedure voor het diagnosticeren van pneumocystose, maar niet-invasieve diagnostische tests en biomarkers zijn veelbelovend.moet worden gevalideerd.

Trimethoprim-sulfamethoxazol is de aanbevolen eerstelijnsbehandeling en profylaxe, maar vermeende resistentie tegen het geneesmiddel sulfamethoxazol-trimethoprim is een opkomende zorg. De internationale HIV-Associated Opportunistic Pneumonia (IHOP) studie is opgezet om deze kennislacunes te dichten.

Deze beoordeling beschrijft recente ontwikkelingen in de pathogenese, epidemiologie, diagnose en behandeling van pneumocystose geassocieerd met HIV en lopende gebieden van klinisch en translationeel onderzoek die deel uitmaken van de IHOP-studie en de longitudinale studies van HIV-geassocieerde longinfecties en complicaties (Long HIV).

longontsteking Pneumocystis

De longen zijn bijzonder kwetsbaar in gevallen van aidsDe bekendheid van Pneumocystis Pneumocystosis pneumonie als een voorbode van de HIV / AIDS-epidemie en als een belangrijke oorzaak van HIV-gerelateerde morbiditeit en mortaliteit heeft aandacht en middelen voor deze voorheen ongebruikelijke opportunistische pneumonie.

In de afgelopen 30 jaar zijn er grote vorderingen gemaakt in ons begrip van HIV / AIDS en Pneumocystosis, maar er zijn nog steeds aanzienlijke hiaten. Deze review beschrijft recente ontwikkelingen in de pathogenese, epidemiologie, diagnose en management van HIV-geassocieerde pneumocystose en lopende gebieden van klinisch en translationeel onderzoek die deel uitmaken van de internationale studie van HIV-geassocieerde opportunistische pneumonie (IHOP) en longitudinale studies van HIV-infecties pulmonale en bijbehorende complicaties (long-HIV).

Pneumocystis het is een opportunistische eukaryoot die is geclassificeerd als een schimmel (1). Het geslacht Pneumocystis het infecteert zoogdiersoorten en is specifiek voor de gastheersoort. Infectie bij mensen wordt veroorzaakt door Pneumocystis jirovecii; Pneumocystis carinii verwijst momenteel naar een van de Pneumocystis soort die muizen infecteert.

ACHTERGROND EN PATHOGENESE

Menselijke wezens zijn een reservoir van P. jirovecii, hoewel de exacte relatie niet volledig wordt begrepen en er ook milieureservoirs zijn gesuggereerd. Primaire infectie komt vroeg in de kindertijd voor en manifesteert zich waarschijnlijk als een zelfbeperkte ziekte van de bovenste luchtwegen (2, 3), en de meeste kinderen wereldwijd hebben detecteerbare antilichamen tussen de 2 en 4 jaar oud (4-6).

Dierstudies tonen aan dat de Pneumocystis wordt door de lucht van dier op dier overgedragen. Dierstudies tonen ook aan dat dieren met Pneumocystis Pneumocystose ontwikkelen na immunosuppressie (reactivering van latente infectie) en die immunocompromised dieren vrij van Pneumocystis Pneumocystose ontwikkelen na blootstelling aan immuungecompromitteerde dieren die zijn geïnfecteerd met Pneumocystis (nieuwe exogene infectie) en immunocompetente dieren die worden gekoloniseerd door Pneumocystis.

Pneumocystosis uitbraken

Talloze meldingen van uitbraken van pneumocystis-clusters bij verschillende immuungecompromitteerde populaties ondersteunen de overdracht van persoon op persoon en de recente verwerving van infecties in de pathogenese van pneumocystose bij mensen.

Bovendien moleculair typen P. jirovecii genetische loci van mensen met pneumocystose toonden de diversiteit van P. jirovecii mensen infecteren en moleculair bewijs geleverd om de intermenselijke overdracht en recente infectie te ondersteunen (7-9).

EPIDEMIOLOGIE

Vóór de HIV / AIDS-epidemie was pneumocystose ongewoon.

Van november 1967 tot decemberPCP 1970 werden in totaal 194 patiënten gediagnosticeerd met pneumocystose en gemeld bij de Centers for Disease Control, de enige leverancier van pentamidine isethionaat, op dat moment de enige behandeling voor pneumocystose (10).

In 1981 kondigden twee meldingen van pneumocystose bij 15 voorheen gezonde mannen die seks hadden met andere mannen en / of die drugsgebruikers injecteerden de start aan van de hiv / aids-pandemie (11, 12) die momenteel ongeveer 33,4 treft miljoen mensen wereldwijd en veroorzaakte naar schatting 25 miljoen doden (13).

Pneumocystose is een veel voorkomende diagnose van aids in de Verenigde Staten en Europa. Op het hoogtepunt in de Verenigde Staten was Pneumocystosis de belangrijkste bepalende diagnose van aids en het was verantwoordelijk voor meer dan 20.000 nieuwe AIDS-gevallen per jaar, van 1990 tot 1993 (14-17).

Geen verwijzingen

Op dit moment was de ramp meer dan wreed voor mij, duizend aan mijn rechterkant en tienduizend aan mijn linkerkant, zo vaak en op zoveel manieren dat dit stuk psalmen meer sadistisch leek dan wat dan ook. Duizend maal duizend voor rechts en tienduizend maal voor mij, voor de inktvis ... Ja, in die dis zou ik beter af zijn, maar het gebeurt gewoon zo. Eén begrafenis per dag. Soms twee. Dit is zelfs wreedheid voor mij;

Hier komt een dwaas, zegt dat hij "deze referenties" niet heeft en verontschuldigt zich!

De enige vriend voor altijd, het lijkt mij dat Braga gelijk had, is de dood.

Ze doet, ze belooft, ze komt, ze neemt, en ze blijft voor altijd bij je!

In Europa was pneumocystose de belangrijkste AIDS-bepalende ziekte in het HIV / AIDS Surveillance Report 2008 van de Wereldgezondheidsorganisatie, goed voor 16,4% van de gevallen van AIDS die bij volwassenen en adolescenten dat jaar werden gediagnosticeerd (18).

Pneumocystose blijft een belangrijke oorzaak van aids in Noord-Amerikaanse en Europese HIV-cohorten.

In de Antiretrovirale therapie Cohort Collaboration, een netwerk bestaande uit 15 Noord-Amerikaanse en Europese cohorten opgericht in 2000, was pneumocystose de tweede meest voorkomende gebeurtenis voor de definitie van AIDS na slokdarm candidiasis (19).

Pneumocystose blijft een belangrijke oorzaak van met HIV geassocieerde pneumonie, maar de tarieven van pneumocystose zijn afgenomen.

San Francisco en pneumocystose

In het Algemeen Ziekenhuis van São Francisco werden van 1.000 tot 1990 bijna 1993 gevallen van pneumocystose geassocieerd met HIV microscopisch gediagnosticeerd (gemiddeld 250 gevallen per jaar).

Dit aantal is gedaald tot 20 tot 30 gevallen per jaar. De meeste van deze gevallen deden zich voor bij mensen die geen antiretrovirale therapie of Pneumocystosis-profylaxe kregen en velen waren zich niet bewust van hun HIV-infectie op het moment van presentatie (21, 22). Deze ervaring is vergelijkbaar in andere instellingen, waar 23 tot 31% van de gemelde gevallen van pneumocystose optrad bij patiënten die recentelijk de diagnose hiv-infectie kregen op het moment van pneumocystose (21, 23, 24).

Jaarlijks aantal microscopisch bevestigde gevallen van Pneumocystis Longontsteking (pneumocystose) gediagnosticeerd in het San Francisco General Hospital, 1990–2009. ART = antiretrovirale therapie.

Pneumocystose geassocieerd met HIV wordt wereldwijd met variabele snelheden gerapporteerd (25, 26). Klinische studies in Afrika die bronchoscopie met bronchoalveolaire lavage (BAL) hebben uitgevoerd bij met HIV geïnfecteerde patiënten met longontsteking, melden dat pneumocystose verantwoordelijk was voor 0,8 tot 38,6% van de gevallen (26-28). In het Mulago-ziekenhuis in Kampala, Oeganda, daalde de frequentie van pneumocystose bij hiv-geïnfecteerde patiënten in het ziekenhuis met vermoedelijke pneumonie met zuurresistente negatieve uitstrijkmicroscopie en onderging bronchoscopie van bijna 40% van bronchoscopie tot minder dan 10% (28, 29 ). De mortaliteit geassocieerd met pneumocystose blijft echter hoog. Hoewel de huidige incidentie laag is in Oeganda, hadden pneumocystosepatiënten een hogere mortaliteit (75%, 3/4) dan patiënten met positieve kweek longtuberculose (31%, 59/190) of cryptokokkenpneumonie (10%, 1/10) (30).

PRESENTATIE EN DIAGNOSE

Klassiek, pneumocystosis geassocieerd met HIV presenteert met koorts, niet-productieve hoest en dyspneu. De symptomen kunnen in het begin subtiel zijn, maar vorderen geleidelijk en kunnen enkele weken vóór de diagnose aanwezig zijn. Deze presentatie verschilt van die doorgaans wordt gezien bij immuungecompromitteerde patiënten zonder HIV met pneumocystose waarbij de duur van de symptomen vaak veel korter is (31). Longonderzoek is meestal normaal, maar, wanneer abnormaal, inspirerende rales zijn de meest voorkomende bevinding.

Röntgenfoto van de borst Essentieel voor diagnose

Röntgenfoto van de borst is de basis voor diagnostische evaluatie en toont bilaterale, symmetrische, reticulaire (interstitiële) of korrelige opaciteiten (figuur 2) (32, 33). Pneumocystose kan ook aanwezig zijn bij pneumothorax of bilaterale pneumothorax. Hoewel relatief ongewoon, vormt pneumothorax een moeilijk probleem, dat vaak een langdurig beheer van de thoraxslang vereist. Pneumocystose presenteert af en toe een normale röntgenfoto van de borst.

In deze gevallen kan computertomografie met hoge resolutie (HRCT) nuttig zijn. HRCT-scan van de borst toont onregelmatige gebieden met opaciteit van grondglas (figuur 3) (34).

We moeten proberen pneumocystose te voorkomen! En de beste manier is om jezelf te behandelen, na jezelf te hebben getest!

Om dit te doen, tel de dertig dagen vanwindow periode en test jezelf! Het SUS-onderzoek is ja, betrouwbaar en praat niet over symptomen, na dertig dagen wel somatisatie

Psychosomatics het is een wetenschap

Hoewel de aanwezigheid van gemalen glasopaciteit niet-specifiek is voor pneumocystose, pleit de afwezigheid ervan sterk tegen de diagnose van pneumocystose, en in deze gevallen wordt in het algemeen geen andere diagnostische test voor pneumocystose of behandeling met pneumocystose gegarandeerd (34).

Er is geen universele benadering voor het beheer van vermoedelijke pneumocystose. Sommige instellingen behandelen deze personen empirisch, terwijl anderen een definitieve diagnose stellen.

Ongeacht de geselecteerde aanpak, wordt strikte monitoring aanbevolen, omdat de presentatie van pneumocystose kan overlappen met andere pneumonie geassocieerd met HIV en HIV-geïnfecteerde patiënten mogelijk meer dan één pneumonie hebben.

PCP

Computertomografie

Hoge-resolutie computertomografie van de borst die de grondglasopaciteit toont die kenmerkend is voor een met HIV geïnfecteerde patiënt Pneumocystis longontsteking omdat hij een normale röntgenfoto van de borst had (met dank aan L. Huang, gebruikt met toestemming).

Kan niet worden gecultiveerd

Pneumocystis kan niet worden gekweekt, en de diagnose van pneumocystose hangt af van microscopische visualisatie van karakteristieke cystische of trofische vormen in ademhalingsmonsters verkregen met een hogere frequentie van sputuminductie of bronchoscopie.

Bronchoscopie met BAL wordt beschouwd als de gouden standaardprocedure voor de diagnose van pneumocystose bij met HIV geïnfecteerde patiënten en heeft een gerapporteerde gevoeligheid van 98% of meer (20). Bronchoscopie vereist echter gespecialiseerd personeel, kamers en apparatuur, naast duur en een bijbehorend risico op complicaties.

Aldus is bronchoscopie beperkt in zijn beschikbaarheid in vele delen van de wereld die met HIV / AIDS zijn belast, en een nauwkeurige niet-invasieve procedure om pneumocystose te diagnosticeren zou een belangrijke klinische vooruitgang zijn.

De beperking van bronchioscopie en zelfs geweld in het proces genereerde een behoefte

De ontwikkeling van specifieke PCR-testen heeft een revolutie teweeggebracht in de diagnose van vele infectieziekten en PCR-testen voor P. jirovecii zijn ontwikkeld. P. jirovecii

Os Van PCR-testen in combinatie met BAL-monsters is aangetoond dat ze gevoelig zijn voor de diagnose van pneumocystose.

De beschikbaarheid van gevoelige PCR-gebaseerde testen heeft geleid tot studies die hebben onderzocht of deze testen kunnen worden gecombineerd met een niet-invasieve longprocedure (degenen die een bronchoscopie hebben gehad weten ...) om pneumocystose effectief te diagnosticeren.

PCP

Twee studies in het San Francisco General Hospital onderzochten orofaryngeale lavastalen (OPW; gorgelen) en testten drie verschillende op PCR gebaseerde proeven, waarbij de resultaten werden vergeleken met sputummonsters of geïnduceerde BAL en het microscopisch onderzoek na Diff-Quik-kleuring als standaard- goud.

Gouden standaard OPW-PCR

Uit deze onderzoeken bleek dat OPW-PCR een diagnostische gevoeligheid tot 88% en een specificiteit tot 90% voor pneumocystose had (35, 36). Procedurele factoren, zoals het verzamelen van het OPW-monster vóór het begin van de behandeling met pneumocystose of binnen 1 dag na het begin en waarbij de patiënt krachtig hoestte vóór de monsterafname, verhoogde de gevoeligheid van de test.

Hoewel de OPW-PCR-gevoeligheid voor pneumocystose BAL-microscopie benadert en die van geïnduceerde sputummicroscopie kan overtreffen, kan OPW-PCR detecteren P. jirovecii DNA in afwezigheid van pneumocystose, resulterend in fout-positieve PCR-resultaten. De imperfecte specificiteit van PCR voor pneumocystose is waarschijnlijk gerelateerd aan de zeer gevoelige aard van deze testen en het feit dat met HIV geïnfecteerde patiënten en andere patiënten kunnen worden gekoloniseerd met Pneumocystis (dat wil zeggen de Pneumocystis DNA wordt gedetecteerd door PCR in afwezigheid van pneumocystose) (37, 38).

Veel studies nog nodig

Verdere studies zijn nodig om te bepalen of het toepassen van een cut-off in kwantitatieve PCR-testen kan worden gebruikt om onderscheid te maken tussen pneumocystose en Pneumocystis kolonisatie van.

De plasma- en serumassays werden bestudeerd voor de diagnose van pneumocystose. Eén proef onderzocht plasma S-adenosylmethionine (SAM of AdoMet) als een potentiële biomarker voor pneumocystose. SAM is een belangrijke biochemische intermediair die betrokken is bij methylerings- en polyamine-synthesereacties (39, 40). De oorspronkelijke reden voor het ontwikkelen van een SAM-proef was dat de Pneumocystis heeft geen SAM-synthase en is daarom niet in staat om zijn eigen SAM te synthetiseren en moet dit tussenproduct van de gastheer verzamelen (een vervolgonderzoek heeft aangetoond dat de Pneumocystis heeft een functionele SAM-synthetase) (41).

Aldus kunnen patiënten met pneumocystose lage niveaus van MAS hebben.

Een reeks New York-onderzoeken wees uit dat plasmaconcentraties van AdoMet konden worden gebruikt om onderscheid te maken tussen HIV-geïnfecteerde patiënten met pneumocystose en patiënten met niet-pneumocystose-pneumonie en gezonde controlepersonen (39, 40).

In één onderzoek hadden patiënten met pneumocystose significant lagere plasma-AdoMet-waarden in vergelijking met patiënten met niet-pneumocystose-pneumonie (bacteriële pneumonie of tuberculose), en er was geen overlap in AdoMet-waarden tussen deze twee groepen patiënten (40). Een daaropvolgend onderzoek dat serum SAM meette, vond overlappende niveaus tussen HIV-geïnfecteerde patiënten met pneumocystose en die met niet-pneumneumstosis pneumonie (42).

Of de uiteenlopende resultaten van deze onderzoeken verband houden met verschillen tussen de SAM-waarden in plasma en serum, zoals verondersteld, of met andere factoren, is onduidelijk en er zijn verdere onderzoeken nodig.

serum (1-3) -β-D-glucan biomarker voor pneumocystose

Meer recent, serum (1-3) -β-D-glucan, een component van de celwand van alle schimmels, inclusief Pneumocystis, is onderzocht als een biomarker voor pneumocystose omdat patiënten met pneumocystose hoge niveaus kunnen hebben (43, 44).

Eén rapport toonde aan dat patiënten met pneumocystose met en zonder onderliggende HIV-infectie significant hogere serumspiegels van (1-3) -β-D-glucan hadden in vergelijking met patiënten zonder pneumocystose (43). Met een cutoff point van 100 pg / ml rapporteerde een ander onderzoek een diagnostische gevoeligheid van 100% en een specificiteit van 96,4% (44). (1-3) -β-D-glucan is verhoogd in verschillende schimmelpneumonie, en deze test kan geen onderscheid maken tussen schimmeletiologieën (bijv. Pneumocystose en Aspergillus soort van). Dus hoewel de resultaten van deze diagnostische tests of niet-invasieve biomarkers veelbelovend zijn, is extra validatie nodig en blijft bronchoscopie met BAL de gouden standaard diagnostische test voor pneumocystose.

BEHANDELING VAN GVB

Trimethoprim-sulfamethoxazol is de aanbevolen eerstelijnsbehandeling voor pneumocystose bij HIV-geïnfecteerde patiënten met milde, matige en ernstige pneumocystose, met intraveneuze therapie over het algemeen aanbevolen voor patiënten met matige tot ernstige ziekte en orale therapie gebruikt voor poliklinieken met een mildere ziekte (45).

Alternatieve regimes omvatten intraveneuze pentamidine, clindamycine plus primaquine, trimethoprim plus dapsone en atovaquon-suspensie.

Adjuvante corticosteroïden worden aanbevolen voor patiënten met matige tot ernstige pneumocystose, zoals aangetoond met PaO2 minder dan 70 mmHg of alveolaire arteriële zuurstofgradiënt groter dan 35 mmHg (45). Patiënten moeten beginnen met aanvullende corticosteroïden op hetzelfde moment dat de behandeling met pneumocystose wordt gestart.

De aanbevolen behandelingsduur is 21 dagen (45).

Een aanzienlijk deel van de individuen kan echter geen volledige trimethoprim-sulfamethoxazolcyclus voltooien vanwege behandelingsbeperkende toxiciteit of zijn overgeschakeld naar een alternatief behandelingsregime vanwege waargenomen falen van de behandeling (46).

Hoewel er slechts beperkte gegevens zijn uit prospectieve gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken waarin tweedelijnsbehandelingen worden vergeleken met pneumocystose, suggereren een tri-central observationeel onderzoek en een systematische review dat de combinatie van clindamycine met primaquine een effectief alternatief is voor intraveneuze pentamidine als tweedelijnsbehandeling met pneumocystose.

Chemo profylaxe door co-trimoxazol

Dit is ook het eerstelijnsregime dat wordt aanbevolen voor primaire en secundaire profylaxe tegen pneumocystose. Alternatieve regimes omvatten dapsone met of zonder pyrimethamine en leucovorin, suspensie van atovaquon en pentamidine in aerosol.

Adolescentes e adultos infectados pelo HIV, incluindo mulheres grávidas, devem receber profilaxia de Pneumocistose se a contagem de células CD4 + for inferior a 200 células / μl ou se tiverem história de candidíase oral (profilaxia primária) e após um episódio de Pneumocistose (profilaxia secundária)45).

Mensen met een CD4 + -cel tellen minder dan 14% en mensen met een voorgeschiedenis van AIDS-bepalende ziekte moeten ook als kandidaten voor Pneumocystosis-profylaxe worden beschouwd (45).

Uma vez iniciada, a profilaxia com Pneumocistose é recomendada por toda a vida, mas pode ser descontinuada em adolescentes e adultos infectados pelo HIV que estejam recebendo terapia antirretroviral combinada e tenham respondido com um aumento na contagem de células CD4 + abaixo de 200 / µl para acima de 200 / μl por pelo menos 3 meses (45).

Een mogelijke uitzondering zijn patiënten die pneumocystose ontwikkelden wanneer het aantal CD4 + -cellen hoger was dan 200 cellen / μl; deze personen blijven waarschijnlijk op Pneumocystosis-profylaxe, ongeacht het aantal CD4 + -cellen (45).

Na stopzetting van Pneumocystosis-profylaxe, werd het risico van daaropvolgende Pneumocystosis bij antiretrovirale therapie gecombineerd met een aanhoudende CD4 + -celtelling boven 200 cellen / μl (en meestal vergezeld van een aanhoudende onderdrukking van plasma-RNA onder detectiegrenzen) extreem laag, maar zeldzame gevallen zijn beschreven (49).

Profylaxe moet worden hervat als het aantal CD4 + -cellen onder 200 cellen / μl daalt (45). Recente gegevens van een samenwerking van 12 cohorten suggereren dat de incidentie van pneumocystose laag is bij met HIV geïnfecteerde mensen met een CD4 + -celtelling van 100 tot 200 cellen / µl en RNA-waarden van minder dan 400 kopieën / ml, ongeacht het gebruik van profylaxe. Pneumocystose, wat suggereert dat het veilig kan zijn om profylaxe eerder te stoppen, hoewel aanvullende gegevens nodig zijn (50).

PUTATIEVEN-trimethoprim sulfamethoxazol WEERSTAND TEGEN DRUGS P. carinii

Het wijdverbreide gebruik van trimethoprim-sulfamethoxazol voor profylaxe van pneumocystose is in verband gebracht met toename van resistente trimethoprim-sulfamethoxazol-bacteriën (51) en heeft zorgen geuit over de potentiële resistentie tegen trimethoprim-sulfamethoxazol-geneesmiddelen P. jirovecii (52).

Soortgelijke zorgen zijn gerezen over het gebruik van atovaquon en mogelijke resistentie tegen atovaquon-geneesmiddelen (53). Resistentie tegen geneesmiddelen met trimethoprim-sulfamethoxazol kan ook leiden tot resistentie tegen trimethoprim plus dapsone (een sulfon), waardoor de beschikbare therapeutische opties voor de behandeling (en preventie) van pneumocystose verder worden beperkt. Het onvermogen om te cultiveren P. jirovecii heeft de inspanningen om drugsresistentie in XNUMX te documenteren belemmerd Pneumocystis, maar de onderzoekers hebben deze belangrijke kwestie onderzocht door genetische mutaties te onderzoeken in de genen dihydrofolaatreductase (DHFR) en dihydropteroaatsynthase (DHPS), de enzymdoelen voor respectievelijk trimethoprim en sulfa (sulfamethoxazol en dapsone).

En het correleren van de waargenomen genetische mutaties met klinische resultaten (52).

Deze aanpak is gekozen omdat is aangetoond dat de genetische mutaties in DHFR en DHPS resistentie tegen geneesmiddelen veroorzaken, zoals aangetoond in andere micro-organismen, zoals Plasmodium falciparum (54).

Zes onderzoeken onderzocht P. jirovecii DHFR-mutaties bij patiënten met pneumocystose met en zonder onderliggende HIV-infectie in de Verenigde Staten, Japan, Europa, Zuid-Afrika en Thailand (55-60). De eerste twee studies meldden dat DHFR-mutaties ongewoon waren en geen verband hielden met het gebruik van trimethoprim als onderdeel van Pneumocystosis-profylaxe (dwz trimethoprim-sulfamethoxazol) (55, 56).

In deze studies werden niet-synonieme DHFR-mutaties gevonden, resulterend in substitutie van aminozuren in 0% (0/37) en 7% (2/27) van monsters van pneumocystose.

Trimethropine niet geassocieerd met pneumocystische mutaties Kanrinee

Een vergelijkbaar aandeel (4%, 5/128 monsters) werd tot nu toe gevonden in het grootste onderzoek, waarin ook geen verband werd gevonden tussen het gebruik van trimethoprim en de aanwezigheid van niet-synonieme DHFR-mutaties (59).

In een Europees onderzoek werden daarentegen niet-synonieme DHFR-mutaties gerapporteerd in 33% (11/33) van monsters van pneumocystose (57). Deze studie wees uit dat het gebruik van DHFR-remmers (trimethoprim of pyrimethamine) voor profylaxe van pneumocystose geassocieerd was met de aanwezigheid van DHFR-mutaties (P = 0,008) en dat de meerderheid van de patiënten met DHFR-mutaties pyrimethamine (n = 7) ontvingen in plaats van trimethoprim (n = 2) als onderdeel van hun profylaxeschema.

DHFR-remmers

Deze studie werpt de mogelijkheid op dat verschillende DHFR-remmers kunnen kiezen voor verschillende DHFR-mutaties of niet-synonieme DHFR-mutaties bij verschillende frequenties kunnen selecteren.

Aangezien er in dit onderzoek geen resultaten werden gemeld, is het niet bekend of de aanwezigheid van mutaties in het DHFR-gen geassocieerd is met verhoogde morbiditeit, mortaliteit of falen van de behandeling met pneumocystose bij mensen die trimethoprim-sulfamethoxazol of trimethoprim plus dapsone krijgen.

In vergelijking met zes DHFR-onderzoeken zijn meer dan 20 onderzoeken onderzocht P. jirovecii DHP-mutaties bij patiënten met pneumocystose met en zonder onderliggende HIV-infectie in Noord-Amerika, Europa, Azië, Afrika, Zuid-Amerika en Australië.

sulfa drugs

Het overwicht van studies over DHPS in vergelijking met DHFR verwijst naar het feit dat sulfamethoxazol actiever is tegen Pneumocystis vergeleken met trimethoprim in diermodellen van pneumocystose, en daarom wordt verwacht dat DHPS-mutaties belangrijker zijn dan DHFR-mutaties voor de ontwikkeling van trimethoprim-potentieel.

Weerstand tegen sulfamethoxazol medicijnen.

Deze studies rapporteren een breed bereik in de frequentie van DHPS-mutaties (van 3,7 tot 81%) (58, 61, 62).

Over het algemeen onthullen deze studies ook een geografische variatie in de waargenomen proporties van DHPS-mutaties, met de hoogste gerapporteerde proporties in de Verenigde Staten (San Francisco) en de laagste gerapporteerde proporties in Spanje en Zuid-Afrika.

Bovendien rapporteren sommige onderzoeken een toename van het aandeel DHPS-mutaties in de loop van de tijd (63). In het bijzonder worden twee niet-synonieme mutaties die resulteren in aminozuursubstituties op aminozuurpositie 55 (Thr → Ala) en / of op positie 57 (Pro → Ser) bijna uitsluitend gerapporteerd (64, 65).

Over het algemeen hebben deze onderzoeken in het algemeen een significante associatie aangetoond tussen het gebruik van sulfa (sulfamethoxazol of dapsone) als onderdeel van Pneumocystosis-profylaxe en de aanwezigheid van niet-anonieme DHON-mutaties (52).

Een opmerkelijke vondst

Deze bevinding is opmerkelijk omdat de DHPS-locus goed wordt onderhouden Pneumocystis verkregen van andere zoogdieren en omdat DHPS-mutaties zelden worden gevonden in niet-menselijke primaten (66), wat suggereert dat het gebruik van sulfa-geneesmiddelen door mensen is geselecteerd P. jirovecii DHPS-mutaties van.

In verschillende onderzoeken is de aanwezigheid van DHPS-mutaties in verband gebracht met slechte resultaten bij mensen die besmet zijn met HIV met pneumocystose.

Eén studie rapporteerde dat de aanwezigheid van DHPS-mutaties een onafhankelijke voorspeller was geassocieerd met een toename van de mortaliteit na 3 maanden (aangepaste risicoverhouding, 3,10; 95% betrouwbaarheidsinterval, 1,19-8,06; P = 0,01) (67).

Een andere studie merkte op dat de aanwezigheid van DHPS-mutaties werd geassocieerd met een verhoogd risico op falen van de behandeling met pneumocystose met trimethoprim-sulfamethoxazol of trimethoprim plus dapsone (RR = 2,1; P = 0,01) (68).

Er was een storing in behandelingen met co-trimoxazol

Ten slotte rapporteerde een kleine studie dat alle vier patiënten met DHPS-mutaties die werden behandeld met trimethoprim-sulfamethoxazol de therapie met pneumocystose faalden (69).

Andere studies hebben daarentegen deze associaties niet aangetoond en in plaats daarvan gerapporteerd dat risicofactoren zoals laag serumalbumine en vroege IC-opname sterkere voorspellers waren van pneumocystosis mortaliteit dan de aanwezigheid van DHPS-mutaties (62).

Er is dus een schijnbare paradox met betrekking tot de klinische betekenis van DHPS-mutaties en gevolgtrekkingen met betrekking tot vermeende resistentie tegen het geneesmiddel sulfamethoxazol-trimethoprim.

In tegenstelling daarmee

Studies tonen consequent aan dat de meeste patiënten met pneumocystose en DHPS-mutaties die met trimethoprim-sulfamethoxazol worden behandeld, op deze behandeling reageren (62, 67, 68, 70). Patiënten met DHP-mutaties die worden behandeld met trimethoprim-sulfamethoxazol hebben echter vaak slechtere resultaten in vergelijking met die met wild-type DHPS, die worden behandeld met trimethoprim-sulfamethoxazol en in vergelijking met die met DHP-mutaties die worden behandeld met een base niet-sulfa-regime (62).

De precieze verklaring voor deze waarnemingen is niet duidelijk, maar gelijktijdige DHFR-mutaties, lage serumconcentraties van trimethoprim-sulfamethoxazol en gastfactoren zijn gepostuleerd als mogelijke co-factoren voor het falen van de behandeling met trimethoprim-sulfamethoxazol bij patiënten met pneumocystosemutaties en DHPS.

Geen enkele studie heeft al deze factoren onderzocht die tegelijkertijd zijn gepostuleerd bij patiënten met pneumocystose. Totdat de klinische significantie van DHPS en mogelijk DHFR-mutaties beter kan worden gedefinieerd, moeten artsen die patiënten met pneumocystose behandelen trimethoprim-sulfamethoxazol als eerstelijnsbehandeling bij alle patiënten gebruiken, tenzij gecontra-indiceerd door allergische reacties of bijwerkingen .

Nog een studie

de longitudinale studies van infecties en longcomplicaties geassocieerd met HIV (Long HIV) Study is een nieuw, collaboratief, multi-R01 consortium van onderzoeksprojecten opgericht door het National Heart, Lung en Blood Institute (NHLBI) om een ​​breed scala aan ziekten te onderzoeken infectieuze en niet-infectieuze longziekten die mensen met hiv / aids treffen. De specifieke doelstellingen van de long-HIV-studie, de onderzoeksopzet en studieprotocollen worden beschreven in het online supplement van deze editie. Binnen de Lung HIV Study voeren acht klinische centra hun eigen afzonderlijke onderzoekstudies uit, maar nemen ook deel aan de administratie van het NHLBI en een datacoördinatiecentrum om op meerdere locaties en op groepsniveau samenwerkingsonderzoeken uit te voeren.

Elke klinische site heeft zijn eigen onderzoeksfocus. De IHOP-studie richt zich op opportunistische pneumonieën, met name pneumocystose, maar omvat de oprichting van een klinische en specimen-database die onderzoek naar tuberculose, bacteriële pneumonie en andere opportunistische pneumonieën mogelijk maakt. Studies over tuberculose, de dominante opportunistische longontsteking in Afrika bezuiden de Sahara, zijn bijvoorbeeld opgenomen in de IHOP-infrastructuur.

sterfte

De specifieke doelstellingen van de IHOP-studie omvatten:

(1) bepaal de frequentie en mortaliteit van HIV-geassocieerde opportunistische pneumonie in een internationaal longitudinaal cohort en test de hypothese dat pneumocystose geassocieerd is met verhoogde mortaliteit.

(2) schat de gevoeligheid en specificiteit van moleculaire hulpmiddelen voor de diagnose van pneumocystose en tuberculose en test de hypothesen dat OPW-monsters in combinatie met PCR-testen gevoelige tests zijn voor het diagnosticeren van pneumocystose en tuberculose; en

(3) test de hypothese dat DHPS-genmutaties geassocieerd zijn met verhoogde morbiditeit en mortaliteit en onderzoek naar mogelijke mechanismen voor deze uitkomsten. IHOP en Long HIV hebben specimenbanken opgezet die zijn gekoppeld aan klinische gegevens, en onderzoekers die geïnteresseerd zijn in het bestuderen van aan HIV gerelateerde opportunistische pneumonie worden aangemoedigd om contact op te nemen met de auteurs van deze review.

Conclusies

De hiv / aids-pandemie is getuige geweest van aanzienlijke vooruitgang in ons begrip van hiv / aids en pneumocystose, een van de prominente ziekten die verband houden met de pandemie. Deze beoordeling beschrijft recente ontwikkelingen in de pathogenese, epidemiologie, diagnose en behandeling van pneumocystose geassocieerd met HIV en lopende gebieden van klinisch en translationeel onderzoek die deel uitmaken van IHOP en Long HIV Studies. IHOP- en long-HIV-onderzoeken hebben een reeks klinische monsters opgezet, vergezeld van klinische gegevens voor toekomstige studies. Gezien de afname van de incidentie van pneumocystose, maar het blijvende belang ervan als een oorzaak van morbiditeit en mortaliteit bij met HIV geïnfecteerde en andere immunosuppressieve patiënten, kan deze specimenbank ons ​​begrip van P. jirovecii en pneumocystose.

AIDS beter leren kennen kan je een beter beeld geven van waarom het beter is om te testen! In dit geval, beter laat dan nooit, is de oude man die daar ligt, op het punt om te sterven ”

Vertaald door Claudio Souza, het origineel HIV-geassocieerde pneumocystis Longontsteking

Biljetten

Ondersteund door het National Heart Lung and Blood Institute verleent HL087713, HL090335 en HL090335-02S1.

Openbaarmaking van auteurs: A LH ontving financiële steun van de Foundation for New Innovative Diagnostics (FIND). AC en JLD ontvingen financiële steun van WHO en FIND.

SdB en JK hebben geen financiële relatie met een commerciële entiteit die belang heeft bij het onderwerp van dit manuscript. SM ontving financiële steun van Abbott en de Gates Foundation.

RFM ontving vergoedingen voor lezingen van Gilead en Merck. PDW, WW en HM hebben geen financiële relatie met een commerciële entiteit die geïnteresseerd is in het onderwerp van dit manuscript.

De onderstaande teksten kunnen u interesseren!

Hi! Jouw mening is altijd belangrijk. iets te zeggen? Het is hier! Nog vragen? We kunnen hier beginnen!

Deze site gebruikt Akismet om spam te verminderen. Ontdek hoe uw feedbackgegevens worden verwerkt.

Automattic, Wordpress en Soropositivo.Org en ik doen alles wat in onze macht ligt met betrekking tot uw privacy. En we zijn altijd bezig met het verbeteren, verbeteren, testen en implementeren van nieuwe technologieën voor gegevensbescherming. Uw gegevens zijn beschermd en ik, Claudio Souza, werk op deze blog 18 uren of dagen om, onder vele andere dingen, de veiligheid van uw informatie te waarborgen, omdat ik de implicaties en complicaties van eerdere en uitgewisselde publicaties ken. Ik accepteer het Privacybeleid van Soropositivo.Org Ken ons privacybeleid

Moet je chatten? Ik probeer hier te zijn op het moment dat ik het liet zien. Als ik niet antwoord, was het omdat ik het niet kon doen. Eén ding weet je zeker. Ik beantwoord ALTIJD antwoord